La Honda CBR650F è la gemella "vestita" della CB650F, con cui condivide la base meccanica e quella ciclistica. Si tratta insomma di una sport tourer, nata per gratificare nella guida, ma non risultare estrema come una race replica: tradotto, è una moto divertente ma che può essere usata anche tutti i giorni. Il motore rimane un 4 cilindri in linea, bialbero e 16 valvole con raffreddamento a liquido, con alberi del cambio sovrapposti e il motorino di avviamento alle spalle della bancata cilindri, inclinata in avanti di 30°. La distribuzione è stata riprogettata con fasatura di aspirazione e scarico studiata per enfatizzare la spinta ai regimi bassi e medi, in particolare sotto i 4.000 giri/min.

La nuova cilindrata è stata ottenuta mantenendo l'alesaggio del "vecchio" 599 cc e aumentando la corsa. Sono stati introdotti fori di ventilazione nel carter tra le pareti dei perni di banco per ridurre le cosiddette perdite da "pompaggio". I pistoni sono stati progettati con metodologia CAE (Computer Aided Engineering) e presentano il mantello asimmetrico per ridurre gli attriti. La progettazione dell'impianto di raffreddamento sempre con metodologia CAE ha consentito di rendere ancora più efficienti i flussi all'interno del sistema che può così funzionare con una pompa dell'acqua più compatta e leggera. La rete di passaggi interni tra testata e cilindri ha permesso di eliminare gran parte delle antiestetiche tubazioni esterne, contribuendo allo stile minimale ed elegante ma al tempo stesso funzionale del motore. A tal fine, il filtro dell'olio è stato spostato dietro al motore e frontalmente a sinistra è stato collocato il sistema di raffreddamento dell'olio. La combinazione di queste soluzioni ha permesso di realizzare un singolare sistema di scarico molto aderente al motore e dal look particolare. La potenza massima è di 87 CV a 11.000 giri con una coppia massima di 63 Nm erogata a 8.000 giri/min. Grazie ad una fasatura della distribuzione con ridotto "incrocio" dell'apertura valvole e a mappe dell'iniezione particolarmente accurate, la CBR650F percorre 21 km/l nel ciclo medio WMTC che, con i 17,5 litri di capienza del serbatoio, offre un'autonomia superiore ai 350 km.

Il telaio è imperniato su due travi in acciaio discendenti ellittiche da 64 x 30 mm. L'inclinazione del cannotto di sterzo è di 25,5°, l'avancorsa di 101 mm, l'interasse di 1.450mm. Il peso con il pieno di benzina è di 211 kg. Il forcellone è in alluminio pressofuso con il braccio destro ad arco per fare spazio al silenziatore. Il monoammortizzatore è regolabile nel precarico su 7 posizioni ed è privo di link progressivo. All'avantreno c'è una forcella telescopica con steli da 41 mm. L'assetto delle sospensioni è sostenuto: rispetto alla naked CB650F le molle forcella sono più dure e il freno idraulico è maggiore in estensione.
I pneumatici e misure sono da sportiva. L'impianto frenante è dotato di ABS a due canali di serie e può contare su grandi dischi wave anteriori da 320 mm, morsi da pinze a 2 pistoncini, e sul disco wave posteriore da 240 mm con pinza a singolo pistoncino.
Due le colorazioni disponibili: bianca e nera.